Antidepresan İlaçların Etkileri
Depresyonun ilaçla tedavisinin yaygın uygulanması ile birlikte klinik uygulamalarda başlangıçta ilaçların etkinlik düzeyine önem verilirken, zamanla antidepresan etkinin ortaya çıktığı süre de önem kazanmıştır. Farklı antidepresan ilaçların geliştirilmesi sonrasında yapılan karşılaştırmalarda üstünlüğü belirleyici özellik olarak etkilerin belirme hızı ön plana çıkmıştır. Yapılan çok sayıda birbiriyle çelişen sonuçlar elde edilmiş olsa da, günümüzde kullanılan antidepresan ilaç gruplarının yan etki profili dışında, birbirlerine etki ve etki başlangıç hızı açısından belirgin bir üstünlükleri olmadığı kabul edilmektedir (Bozkurt ve Karlıdere, 2007; Gartlehner ve ark., 2011). İlaç gruplarından bağımsız olarak, etki başlangıcı açısından hastalar arasında farklılıklar olduğu gözlenmiş, bu farklılığın ilaç etkililiği ve sonlanımla ilgisi araştırma konusu haline gelmiştir.
Erken dönemde yapılan etki çalışmalarının çoğunda sonlanımın 4 hafta gibi bir süreyle kullanım ardından değerlendirilmesi bazı araştırmacılar tarafından eleştirilmiştir. Tedavinin erken döneminde gözlenen klinik değişimlerin her zaman kalıcı olmadığı, hastaların bir bölümünde sonraki haftalarda bu değişikliklerin olumsuz yönde değişebildiğine dikkat çekilmiştir (Quitkin ve ark., 1984). Bu nedenle sonlanım açısından etki değerlendirmesinin daha uzun süreli izlem sonrasında yapılması önerilmiş ve bu öneri yaygın kabul görmüştür. Bunun yanı sıra, dördüncü haftadan önceki yanıt da incelenmiş ve ‘gerçek ilaç yanıtı’ ile plasebo etkileri ayırt edilmeye çalışılmıştır. Bu grup araştırmacı depresyon hastalarında plasebo etkisinin iki farklı şekilde ortaya çıktığını belirtmiştir. Plasebo alan hastaların bir kısmında erken dönemde ortaya çıkan belirtilerde hızlı ancak sürekli olmayan iyileşme gözlendiği saptanmıştır (Rothschild ve Quitkin, 1992; Dago ve Quitkin, 1995). Kademeli iyileşme ise plasebo tedavisi sırasındaki kendiliğinden iyileşme nedeniyle görülür ve sürekli olmaya eğilimlidir (Quitkin ve ark., 1993). Aynı çalışmada antidepresan tedavi alıyor olmanın plasebo etkisine engel olmayacağı ve ilk 2 haftada gözlenen tedavi yanıtının plasebo etkisi ile açıklanacağı belirtilmiştir. Ayrıca ilaç tedavisine hızlı ve erken yanıt veren hastaların plasebo etkisi altında oldukları, bu nedenle yineleme riski nedeniyle yakından izlenmeleri gerektiği vurgulanmıştır (Quitkin, 1991). Khan ve ark. (1989) çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada erken dönemde gözlenen yanıtın özelliklerini incelemişler ve Quitkin ve ark. (1984)’nı destekleyen sonuçlar elde etmişlerdir. Erken dönemde yanıt gözlenen hastalar örneklemden çıkarıldıktan sonra analizler tekrarlandığında, antidepresan ve plasebo kullanan gruplar arasında sonlanım farkının daha da belirgin hale geldiği saptanmıştır (Khan ve ark., 1989). Gerçek ilaç yanıtı kavramının ortaya atılması sonrasında, daha uzun süreli ve gerçek ilaç yanıtının sürekliliği üzerinde yoğunlaşılan çalışmalar yapılmıştır. Antidepresan tedavinin ilk 3 ayında gözlenen yinelemelerin ilaç etkisinin kaybı ya da ilaca tolerans gelişmesinden bağımsız olarak plasebo etkisinin kaybı nedeniyle olduğu ileri sürülmüştür (Quitkin ve ark., 1993). Jonathan ve arkadaşlarının yaptığı örüntü analizinde antidepresan tedavinin plasebo yanıtı gösteren hasta grubunda, gerçek ilaç yanıtı gösteren hasta grubuna göre yinelemeyi önlemede daha az etkili olduğu saptanmıştır (Jonathan ve ark., 1998).
Bu varsayımların aksine tedavinin birinci haftasından itibaren tedaviye yanıt verecek olan hasta grubunun ayırt edilebileceğini öne süren araştırmacılar da olmuştur (Katz ve ark., 1987; Stassen ve ark., 1996). Quitkin ve ark. (1984; 1993)’nın çalışmaları, hastaların MAO-İ, TSA gibi farklı gruplardan antidepresan ilaçları kullanıyor olması ve sadece hafif ve orta düzeyde depresyonu olan hastalar ile yapılmış olması nedeniyle eleştirilmiştir. Quitkin ve ark. (1984) ise erken dönemde gözlenen yanıtla ilgili Katz ve ark. (1987)’nın çalışmalarını, plasebo kontrollü olmaması ve daha şiddetli depresyonu olan yatan hasta gruplarında yapılması nedeniyle eleştirmiş ve bu daha şiddetli hasta gruplarında antidepresan etkinin daha hızlı ortaya çıkacağına dikkati çekmiştir.
Yaygın kabul gören görüş antidepresan tedavi yanıtı için 4-6 hafta sonrasında yapılan değerlendirmelerin geçerli sonuçlar verebileceği olmuştur. Literatürde bu yaklaşım geç etki başlangıcı varsayımı olarak geçmektedir (Mitchell, 2006; Kudlow ve ark., 2012). Antidepresan ilaçların etki mekanizmaları ile ilgili çalışma bulguları doğrultusunda, haftalar içinde, gecikmeli etki göstermeleri çoğu kez nörogenezin ve nöroplastikliğin uzun dönemde ortaya çıkan etkileri ile açıklanmıştır (Alboni ve ark., 2010; Lam, 2012). Bu görüş yaygın kabul görmüş ve birçok tedavi kılavuzunda antidepresan tedavinin etkili olup olmadığının belirlenmesi için en az 3-4 hafta süre ile beklenmesi gerektiği belirtilmiştir (NICE, 2009; APA, 2010). Bu değerlendirmede gözlenen etkiyle uzun vadeli sonlanımın öngörülebileceği, bu aşamada etkinlik görülmediğinde tedavi planında, ilaç seçimi veya dozla ilgili, değişiklik yapılması önerilmektedir. Bu dönem öncesinde etki veya etkisizlik tedaviye yön vermemektedir.